Disruptores endocrinos: su importancia en la población pediátrica
La controversia inicial se centró principalmente en los compuestos químicamente similares a los estrógenos y en todos aquellos con actividad antiandrógenos o antitiroidea, debido a que se sospechaba que dañaban el ADN; recientemente se han estudiado otros compuestos y condiciones de vida que no lesionan el genoma pero sí interactúan con enzimas y sus metabolitos.
Entre los efectos potenciales de estas sustancias cabe mencionar los siguientes: anomalías intrauterinas por daños del tejido fetal en formación; cambios del fenotipo genital al nacer y diversas manifestaciones clínicas durante la adolescencia; además, no pueden perderse de vista los efectos sobre las generaciones futuras.
Los disruptores endocrinos son compuestos que pueden modular tanto la expresión endocrina e inmune del afectado como la homeostasis, la reproducción, el desarrollo y el comportamiento y tienen efectos sobre los tejidos reproductivos masculino y femenino, la fertilidad, la función tiroidea y el sistema nervioso central.
ALGUNOS ANTECEDENTES HISTÓRICOS
EN 1936, Dodds y Lawson publicaron en Nature la primera demostración en ratas de cómo los compuestos químicos relacionados con el anillo ciclopentano-perhidro-fenantrénico tienen características de hormonas sexuales con una acción estrogénica poderosa, por lo que hacen incrementar el peso uterino y transforman el epitelio vaginal de estos animales.1 De tal manera abrieron la era de los estrógenos sintéticos exógenos; Dodds fue galardonado con el premio Nobel de medicina y generó las primeras investigaciones con la molécula dietiletilbestrol (DES).
El DES se introdujo para uso en seres humanos en 1950; su posterior retiro en 1970 tras relacionarlo
con defectos mullerianos en las hijas de pacientes tratadas con esa droga durante el embarazo,
evidenció la existencia de los disruptores endocrinos. Una década más tarde, en los hijos varones de madres que habían recibido DES se reportó un número mayor de casos de criptorquidia, hipospadias, anomalías testiculares y estenosis del meato uretral, entre otras anomalías.
En este grupo específico se encontró como denominador común la relación de esta molécula con el efecto estrogénico que inducía.
A partir de la descripción del efecto estrogénico del DES se ha ido haciendo mayor claridad acerca
de la presencia de los disruptores endocrinos en la vida diaria de los seres humanos y hoy se conoce
un número considerable de compuestos con dicha acción. En 1976 se produjo un accidente industrial
en Seveso (Italia),7 que liberó a la atmósfera una cantidad importante de 2,3,7,8-TCDD, conocido como dioxina, lo que llevó a la evacuación de unas 700 personas, ocasionó la muerte de un gran número de animales y dio origen en seres humanos a anomalías cutáneas y genéticas así como a varios tipos de cáncer.
DEFINICIÓN
Disruptor endocrino es toda sustancia química exógena con actividad hormonal, con capacidad de alterar la homeostasis endocrina por similitud, por afinidad hormonal, por antagonismo, por interferencia fisiológica o por modificación de receptores específicos,6 que ocasione efectos adversos
a la salud del organismo intacto o a su progenie; 8-10 su acción se ejerce sobre el feto in útero
(impacto fetal propio) y sobre la descendencia de caso afectado.
La actividad de los disruptores endocrinos se puede caracterizar en endocrinología pediátrica de
cuatro maneras fundamentales:
1. Anomalía temprana en la diferenciación de las células germinales fetales con expresión
neonatal y postpuberal.
2. Exposición durante períodos críticos del desarrollo como la peripubertad.
3. Efecto potencial sobre el desarrollo y la expresión del tejido reproductor en ambos sexos.
4. Potencial carcinogénico.
Desde el punto de vista pediátrico son muy importantes los tres primeros eventos, debido a que los
niños están expuestos con frecuencia a agentes farmacéuticos, a promotores del crecimiento, a
pesticidas, a cosméticos, a nuevos productos químicos industriales, a compuestos genéticamente
modificados (semillas), a aditivos en los alimentos y a contaminantes de los alimentos y del agua.
Si bien hay dificultades para precisar en los niños las variables que intervienen en la acción de estas
sustancias (dosis, tiempo de exposición y susceptibilidad individual o genética), sí se reconoce la
importancia de su contacto con compuestos xenobióticos, con fitoestrógenos y con micoestrógenos o sus productos de degradación durante los períodos críticos del desarrollo, como la vida intrauterina, la etapa fértil de los padres y, en particular, en la peripubertad, época durante la cual está demostrada una alta labilidad a la toxicidad por organoclorados.
Situaciones recientes como el menor número de nacimientos de varones (particularmente en Europa),
la baja calidad del semen, las mutaciones somáticas del gen regulador sexual del cromosoma Y (SRY, por su sigla en inglés), los determinantes genéticos sexuales que impactan al cromosoma Y, la insuficiente producción de andrógenos que resulta en la feminización del feto masculino (criptorquidia e hipospadias), y en general las anomalías producidas por un desequilibrio hormonal, 14,15 se han convertido en materia de investigación.
Particular énfasis se hace en los elevados niveles de agentes medioambientales con efecto estrogénico como responsables de la alteración de los ejes hipófiso-gonadales; de compuestos con clara acción antiandrogénica, de sustancias con capacidad antitiroidea y de daños directos al ADN.13-15, 17-19 Los xenobióticos (sustancias químicas artificiales o naturales ajenas al cuerpo, por ejemplo: medicamentos, productos industriales, pesticidas, contaminantes, alcaloides, metabolitos secundarios de alguna plantas y toxinas derivadas de hongos, plantas o animales) afectan la integridad del ADN en el que se acumulan daños sucesivos y se generan errores durante la replicación
(mutaciones irreversibles).20 Estas alteraciones se pueden deber tanto a las sustancias mismas como a los subproductos resultantes de su biotransformación.
Los disruptores endocrinos son capaces de influenciar las acciones hormonales por dos mecanismos fundamentales: el primero de ellos es afectar el papel de los esteroides endógenos por interacción directa con los receptores de estrógenos y de andrógenos ubicados en la membrana o en el núcleo, bien sea de manera agonista o antagonista; el segundo es modificar los niveles de hormonas sexuales o de sus receptores como consecuencia de acciones sobre sus vías metabólicas. Estos compuestos pueden causar anomalías del desarrollo y de la reproducción por alguno de los siguientes mecanismos:
1. Por mutaciones que dan lugar a enzimas disfuncionales.
2. Por biotransformación o generación de nuevos compuestos xenobióticos que interactúan con los procesos enzimáticos; por ejemplo: con la familia citocromo P450, con la 5-alfa-reductasa, con las sulfotransferasas y con las sulfatasas, entre otras, generando cambios en ellas.
3. Por la generación de intermediarios o nuevas moléculas (por ejemplo, las acetiladas o glucuronizadas), capaces por sí solas de ejercer actividad genotóxica o antagónica enzimática (acciones mimetizantes androgénica y estrogénica).
4. Por la generación de microambientes que inducen variaciones en la susceptibilidad a ciertos agentes tóxicos o a carcinógenos medioambientales.
5. Una vez producida la exposición directa al carcinógeno ambiental o a su metabolito (por ejemplo, a hidrocarburos aromáticos derivados de la combustión del tabaco), se generan en las células participantes intermediarios activos capaces de ocasionar mutaciones.
| SUSTANCIAS QUE INTERFIEREN CON EL SISTEMA
ENDOCRINO HUMANO Y DE PROBABLE CONTACTO INFANTIL |
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| COMPUESTO | ACTIVIDAD | ||
| 1 | Bisfenol A | Sintéticos
- plásticos (juegos) - jeringas. Equipos médicos y material odontológico. |
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| 2 | Dioxinas | Combustión | |
| 3 | Clozolinato | Agricultura - Pesticida | |
| 4-6 | Compuesto
de zinc, magnesio y mercurio DDT, 1,2 dibromo - 3 - cloropropano, |
Agricultura - Pesticidas | |
| 7-10 | Dieldrín, Endosulfán | Sintéticos
- plásticos (juegos) - Jeringas Equipos médicos |
|
| 11 | Ftalatos | Agricultura - Pesticida | |
| 12 | Hexaclorohexano | Agricultura - Pesticida | |
| 13 | Hidroxitolueno | Contacto con productos alimenticios | |
| 14 | Hidroxianisol butilado | Agricultura - Pesticida | |
| 15 | Iprodione | Derivados de la combustión | |
| 16 | PCDD | Derivado de la combustión | |
| 17 | Pentilfenol | Sintéticos - plásticos (juegos) - Jeringas | |
| 18 | Triacil-fosfatos | Equipos médicos | |
| 19 | Triazole | Agricultura - Pesticida | |
| 20 | Tricresil- fosfatos | Sintéticos
- plásticos (juegos) - jeringas Equipos médicos |
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| 21 | Vinclozolina | Agricultura
- Fungicida - antagonista de los andrógenos |
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| 22 | Metil-testosterona (Xenobiótico) | Andrógeno
sintético - inhibidor de la aromatasa y de la 5alfa-reductasa |
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| 23 | Flutamida (Xenobiótico) | Antiandrógeno no esteroideo | |
| 24 | Clomifeno (Xenobiótico) | Antiestrógeno | |
| 25 | Finasteride (Xenobiótico) | Inhibidor de la 5 alfa reductasa | |
| 26 | Letrozole (Xenobiótico) | Inhibidor
selectivo y no esteroideo de la aromatasa |
|
| 27 | Emate (Xenobiótico) | Inhibidor de la sulfatasa | |
| 28 | Ketoconazol (Xenobiótico) | Antimicótico (acción p 450) | |
